Natri valproate là gì? Các nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa và danh pháp

Natri valproate (sodium valproate) là muối natri của axit valproic, một hợp chất hữu cơ thuộc nhóm axit béo chuỗi ngắn có công thức hóa học $C_8H_{15}NaO_2$. Dưới dạng phân tử tự do, axit valproic có công thức $C_8H_{16}O_2$ và trong môi trường nước hoặc sinh lý, nó dễ dàng phân ly để tạo thành ion valproat và ion natri. Dạng muối natri được ưa chuộng trong dược phẩm vì tính ổn định cao hơn, khả năng hòa tan tốt trong nước, và hấp thu nhanh khi dùng đường uống hoặc tiêm tĩnh mạch.

Về danh pháp hóa học, natri valproate có tên hệ thống là “sodium 2-propylpentanoate”. Trong thực hành y học, các chế phẩm valproate có thể chứa dạng natri valproate tinh khiết, axit valproic, hoặc hỗn hợp muối bán-natri (divalproex sodium). Divalproex sodium là dạng phối hợp của natri valproate và axit valproic theo tỉ lệ mol 1:1, giúp giảm tác dụng phụ trên đường tiêu hóa nhờ khả năng giải phóng hoạt chất chậm và ổn định hơn trong huyết tương.

Các dạng dược phẩm phổ biến gồm viên nén, viên bao tan trong ruột, dung dịch uống và dung dịch tiêm. Dưới đây là bảng so sánh một số dạng bào chế thông dụng:

Dạng bào chế	Hàm lượng phổ biến	Đặc điểm hấp thu
Viên nén natri valproate	200 mg, 500 mg	Hấp thu nhanh, nồng độ đỉnh sau 1–4 giờ
Viên bao tan ruột	250 mg, 500 mg	Giảm kích ứng dạ dày, hấp thu chậm hơn
Divalproex sodium	250 mg, 500 mg	Giải phóng kéo dài, ổn định nồng độ huyết tương

Các biệt dược chứa natri valproate phổ biến trên thị trường quốc tế gồm Epilim, Depakine và Depakote. Dạng dùng cụ thể sẽ được lựa chọn dựa trên mục tiêu điều trị, khả năng dung nạp của bệnh nhân và tình trạng bệnh lý đi kèm.

Cơ chế tác dụng dược lý

Cơ chế tác dụng của natri valproate liên quan đến nhiều con đường sinh hóa thần kinh. Một trong những cơ chế chính là tăng cường hoạt động của GABA (gamma-aminobutyric acid), chất dẫn truyền thần kinh ức chế chủ yếu trong não. Valproate ức chế enzyme GABA transaminase và succinic semialdehyde dehydrogenase, làm giảm thoái hóa GABA và từ đó tăng nồng độ GABA trong khe synap. Mức GABA cao giúp ổn định điện thế màng neuron, giảm tần suất khử cực và hạn chế phóng điện bất thường gây co giật.

Ngoài tác động lên GABA, natri valproate còn ảnh hưởng đến các kênh ion điện áp phụ thuộc. Nó ức chế kênh natri phụ thuộc điện áp (voltage-gated sodium channels) và kênh canxi loại T (T-type calcium channels), giảm dòng ion dương đi vào neuron, làm giảm khả năng phát xung lặp lại. Điều này đặc biệt quan trọng trong kiểm soát các cơn co giật toàn thể và cơn vắng ý thức (absence seizures).

Natri valproate cũng là một chất ức chế histone deacetylase (HDAC). Sự ức chế HDAC dẫn đến tăng acetyl hóa histone, làm thay đổi cấu trúc nhiễm sắc thể và điều hòa biểu hiện gen. Cơ chế này góp phần vào tác dụng ổn định cảm xúc, đồng thời mở ra khả năng ứng dụng của valproate trong nghiên cứu ung thư và bệnh thần kinh tiến triển. Dưới đây là tóm tắt các cơ chế chính:

• Tăng tổng hợp và giảm phân hủy GABA → tăng ức chế thần kinh.
• Ức chế kênh ion điện áp → giảm hưng phấn neuron.
• Điều hòa epigenetic thông qua ức chế HDAC → ảnh hưởng biểu hiện gen thần kinh.

Cơ chế đa mục tiêu này lý giải tại sao valproate có phổ tác dụng rộng, không chỉ trong điều trị động kinh mà còn ở các rối loạn tâm thần và thần kinh khác.

Dược động học (hấp thu, phân phối, chuyển hóa, thải trừ)

Sau khi uống, natri valproate được hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa, với sinh khả dụng đạt 90–100%. Nồng độ đỉnh huyết tương đạt được sau khoảng 1–4 giờ tùy dạng bào chế. Khi dùng đường tiêm tĩnh mạch, thuốc đạt nồng độ điều trị gần như ngay lập tức. Valproate liên kết mạnh với protein huyết tương (80–90%), chủ yếu là albumin, nhưng tỷ lệ liên kết này giảm trong các trường hợp nồng độ cao hoặc khi dùng cùng các thuốc có khả năng cạnh tranh liên kết.

Phân bố của valproate khá rộng, thể tích phân bố trung bình từ 0.1–0.4 L/kg. Thuốc dễ dàng vượt qua hàng rào máu-não và hàng rào nhau thai, điều này giải thích nguy cơ gây độc thai khi dùng trong thai kỳ. Valproate cũng bài tiết một phần vào sữa mẹ, tuy nhiên nồng độ thấp (<10% nồng độ huyết tương).

Valproate chuyển hóa chủ yếu tại gan. Khoảng 30–50% được liên hợp glucuronid hóa, 40% trải qua quá trình β-oxy hóa tại ty thể, và phần còn lại bị oxy hóa bởi hệ enzyme cytochrome P450. Chỉ khoảng 1–3% liều thuốc được thải trừ dưới dạng không đổi qua nước tiểu. Thời gian bán hủy trung bình ở người trưởng thành khoảng 15–17 giờ, nhưng có thể rút ngắn khi dùng đồng thời với thuốc chống co giật khác như phenytoin hoặc carbamazepine.

Bảng tóm tắt các thông số dược động học chính:

Thông số	Giá trị trung bình	Ghi chú
Sinh khả dụng	~90–100%	Gần như hấp thu hoàn toàn
Liên kết protein huyết tương	80–90%	Giảm khi nồng độ cao
Thể tích phân bố	0.1–0.4 L/kg	Phân bố rộng
Thời gian bán hủy	15–17 giờ	Thay đổi tùy cá nhân
Bài tiết	<3% dưới dạng không đổi	Chủ yếu qua nước tiểu

Các đặc tính này cho thấy natri valproate có động học tuyến tính trong phạm vi điều trị, tuy nhiên cần theo dõi nồng độ huyết tương định kỳ để đảm bảo hiệu quả và tránh độc tính, đặc biệt khi dùng phối hợp với thuốc khác.

Chỉ định lâm sàng

Natri valproate được chỉ định chủ yếu trong điều trị các thể động kinh (epilepsy). Nó có tác dụng kiểm soát cả cơn co giật toàn thể (generalized seizures) và cơn cục bộ (partial seizures). Các dạng động kinh mà valproate đặc biệt hiệu quả gồm:

• Cơn vắng ý thức (absence seizures).
• Cơn co cứng - co giật (tonic-clonic seizures).
• Cơn co giật cơ (myoclonic seizures).
• Động kinh hỗn hợp có nhiều dạng co giật.

Ngoài tác dụng chống động kinh, valproate còn được chỉ định trong điều trị rối loạn lưỡng cực (bipolar disorder) với vai trò chất ổn định khí sắc (mood stabilizer), giúp kiểm soát giai đoạn hưng cảm và phòng ngừa tái phát. Thuốc cũng được sử dụng để phòng migraine mạn tính ở người lớn, đặc biệt khi các liệu pháp khác không hiệu quả.

Dưới đây là bảng tóm tắt ứng dụng lâm sàng chính:

Bệnh lý	Cơ chế tác dụng chính	Ghi chú lâm sàng
Động kinh toàn thể	Ức chế phóng điện neuron	Hiệu quả cao, phổ rộng
Rối loạn lưỡng cực	Ổn định dẫn truyền thần kinh	Thay thế lithium trong nhiều trường hợp
Phòng migraine	Điều hòa hưng phấn vỏ não	Giảm tần suất và cường độ đau đầu

Với đặc tính tác dụng rộng và dung nạp tương đối tốt, natri valproate vẫn là lựa chọn hàng đầu trong điều trị nhiều rối loạn thần kinh, mặc dù cần lưu ý chặt chẽ đến tác dụng phụ và nguy cơ đối với thai kỳ.

Tác dụng phụ và nguy cơ an toàn

Natri valproate là thuốc có hiệu quả cao, nhưng đi kèm với đó là một loạt tác dụng phụ cần được giám sát chặt chẽ. Tác dụng phụ phổ biến nhất gồm buồn ngủ, run nhẹ, buồn nôn, tăng cân và rụng tóc. Phần lớn các triệu chứng này xuất hiện ở giai đoạn đầu điều trị và có xu hướng giảm dần khi cơ thể thích nghi. Tuy nhiên, một số phản ứng nghiêm trọng có thể xảy ra, đặc biệt khi dùng liều cao hoặc kéo dài.

Tổn thương gan (hepatotoxicity) là biến chứng nghiêm trọng nhất, thường gặp ở trẻ dưới 2 tuổi hoặc người có bệnh gan tiềm ẩn. Cơ chế được cho là do sự tích tụ các chất chuyển hóa độc hại trong quá trình oxy hóa tại ty thể, dẫn đến hoại tử tế bào gan. Biểu hiện lâm sàng bao gồm mệt mỏi, vàng da, chán ăn, và men gan tăng mạnh. Trong trường hợp này, việc ngừng thuốc kịp thời là bắt buộc. Ngoài ra, viêm tụy cấp (acute pancreatitis) cũng được ghi nhận, có thể đe dọa tính mạng nếu không điều trị kịp thời.

Vấn đề đáng chú ý khác là ảnh hưởng của valproate lên hệ sinh sản và sự phát triển thai nhi. Dữ liệu từ nhiều nghiên cứu đã chứng minh valproate có nguy cơ gây dị tật ống thần kinh (neural tube defects) như nứt đốt sống (spina bifida) khi dùng trong ba tháng đầu thai kỳ. Do đó, Cơ quan Dược phẩm châu Âu (EMA) và FDA đều khuyến cáo hạn chế tối đa việc sử dụng valproate ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản, trừ khi không có lựa chọn thay thế phù hợp. ([EMA Guidance](https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/valproate-and-related-substances))

• Nhẹ: Buồn nôn, run, chóng mặt, tăng cân, rụng tóc.
• Trung bình: Giảm tiểu cầu, rối loạn tiêu hóa, run tay, rối loạn kinh nguyệt.
• Nặng: Viêm gan, viêm tụy, độc tính thần kinh, dị tật thai nhi.

Ngoài ra, một số tác dụng phụ hiếm gặp nhưng nghiêm trọng bao gồm:

Biến chứng	Đặc điểm lâm sàng	Tần suất ước tính
Hội chứng Reye-like	Sốt, nôn, men gan tăng, tăng amoniac máu	< 1/10.000
Thiếu máu bất sản	Giảm hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu	Rất hiếm
Tăng amoniac huyết	Thờ ơ, lú lẫn, mất điều hòa	1–2%

Do những rủi ro này, bệnh nhân sử dụng valproate cần được theo dõi định kỳ: xét nghiệm chức năng gan, công thức máu, và nồng độ amoniac huyết tương. Việc phát hiện sớm bất thường sinh hóa giúp ngăn ngừa biến chứng nặng nề.

Liều dùng, cách sử dụng và tương tác thuốc

Liều natri valproate cần được cá thể hóa dựa trên cân nặng, loại bệnh và đáp ứng của từng bệnh nhân. Liều khởi đầu thường khoảng 10–15 mg/kg/ngày, sau đó tăng dần mỗi 1–2 tuần cho đến khi đạt hiệu quả lâm sàng, tối đa 60 mg/kg/ngày. Với đường tĩnh mạch, liều tương đương đường uống, chia 2–4 lần mỗi ngày. ([Medscape Reference](https://reference.medscape.com/drug/valproic-acid-343024))

Dạng phóng thích chậm nên được nuốt nguyên viên, không nhai hoặc nghiền để tránh giải phóng đột ngột liều cao. Khi chuyển đổi giữa các dạng bào chế (từ axit valproic sang natri valproate hoặc ngược lại), cần điều chỉnh liều tương ứng để duy trì nồng độ huyết tương ổn định trong khoảng điều trị $50–100\,\mu g/mL$.

Valproate tương tác với nhiều thuốc do ảnh hưởng đến hệ enzyme gan. Nó có thể ức chế enzyme CYP2C9 và glucuronyltransferase, làm tăng nồng độ của phenytoin, lamotrigine hoặc phenobarbital. Ngược lại, thuốc nhóm carbapenem như meropenem và imipenem có thể làm giảm nhanh nồng độ valproate, khiến hiệu quả chống co giật suy giảm đáng kể. Vì vậy, tránh phối hợp kéo dài giữa các thuốc này.

• Tăng nồng độ valproate: Aspirin, erythromycin, fluoxetine.
• Giảm nồng độ valproate: Rifampicin, carbapenem, phenytoin.
• Tăng độc tính gan: Uống rượu, paracetamol liều cao.

Người bệnh nên được tư vấn không tự ý ngừng thuốc, vì việc dừng đột ngột có thể gây co giật hồi ứng hoặc rối loạn cảm xúc nghiêm trọng.

Giới hạn và cân nhắc khi sử dụng

Việc sử dụng natri valproate cần được cân nhắc kỹ lưỡng, đặc biệt ở nhóm bệnh nhân có bệnh gan, rối loạn chuyển hóa ure, hoặc phụ nữ trong độ tuổi sinh sản. Những người có rối loạn chu trình ure bẩm sinh có nguy cơ tăng amoniac máu nghiêm trọng do valproate cản trở quá trình khử độc amoniac tại gan.

Ở bệnh nhân cao tuổi, khả năng chuyển hóa thuốc giảm, nên cần bắt đầu liều thấp hơn và tăng dần theo đáp ứng lâm sàng. Với trẻ em, đặc biệt dưới 2 tuổi, valproate chỉ nên dùng khi không có lựa chọn thay thế khác, do nguy cơ viêm gan cấp và rối loạn chuyển hóa cao hơn. ([FDA Drug Safety Communication](https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-valproate-anti-seizure-products-should-not-be-used-pregnant-women))

Đối với phụ nữ mang thai, valproate chỉ nên dùng khi thật cần thiết. Trường hợp phải sử dụng, cần kết hợp với bổ sung folic acid liều cao để giảm nguy cơ dị tật ống thần kinh. Sau khi sinh, việc cho con bú có thể chấp nhận được nếu trẻ được theo dõi chặt về gan và chức năng thần kinh.

So sánh dạng thuốc và công thức phân tử

Hiện nay có ba dạng hoạt chất chính liên quan đến valproate:

• Axit valproic (C₈H₁₆O₂): Dạng tự do, hấp thu nhanh, nhưng dễ gây kích ứng dạ dày.
• Natri valproate (C₈H₁₅NaO₂): Dạng muối tan tốt, ổn định, dễ định liều hơn.
• Divalproex sodium: Hỗn hợp muối bán natri có khả năng giải phóng kéo dài, ít gây tác dụng phụ trên tiêu hóa.

Các dạng này đều có tác dụng dược lý tương đương, nhưng khác nhau về tốc độ hấp thu và hồ sơ dung nạp. Divalproex sodium thường được dùng trong điều trị rối loạn lưỡng cực vì duy trì nồng độ huyết tương ổn định, giảm biến động cảm xúc. Dưới đây là bảng tóm tắt:

Dạng thuốc	Đặc điểm	Ứng dụng phổ biến
Axit valproic	Giải phóng nhanh, dễ gây kích ứng	Động kinh cấp, khởi trị
Natri valproate	Ổn định, dễ pha chế, ít kích ứng	Điều trị duy trì động kinh
Divalproex sodium	Giải phóng kéo dài, ổn định nồng độ	Rối loạn lưỡng cực, migraine

Xu hướng nghiên cứu và phát triển tương lai

Các nghiên cứu gần đây đang tập trung vào việc cải thiện hồ sơ an toàn của natri valproate thông qua công nghệ bào chế nano và dẫn xuất ester. Mục tiêu là giảm độc tính gan và hạn chế ảnh hưởng sinh sản mà vẫn giữ hiệu quả chống co giật. Một số hướng phát triển đáng chú ý bao gồm:

• Dạng nano-valproate với khả năng phân bố mô chọn lọc.
• Prodrug valproate ester có khả năng giải phóng kiểm soát tại não.
• Kết hợp valproate với chất chống oxy hóa để bảo vệ tế bào gan.

Ngoài ra, vai trò của valproate như chất ức chế histone deacetylase đang được khai thác trong lĩnh vực ung thư học. Nhiều thử nghiệm lâm sàng (ví dụ NCT00302159) đang đánh giá hiệu quả của valproate trong điều trị u não và bệnh Alzheimer thông qua điều hòa biểu hiện gen. ([PMC Research](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10023552/))

Sự kết hợp giữa mô phỏng dược động học và trí tuệ nhân tạo cũng được kỳ vọng giúp tối ưu liều dùng valproate cho từng bệnh nhân, giảm biến chứng mà vẫn đạt hiệu quả cao nhất.

Tài liệu tham khảo

1. European Medicines Agency. “Valproate and related substances.” EMA.
2. Medscape. “Valproic Acid - Drug Reference.” Medscape Reference.
3. Food and Drug Administration (FDA). “Drug Safety Communication: Valproate Products.” FDA.
4. National Center for Biotechnology Information. “Valproic Acid - StatPearls.” NCBI Bookshelf.
5. PubMed. “Pharmacological and therapeutic properties of valproate.” PubMed.
6. PMC. “Comprehensive review on valproate pharmacology.” PMC.
7. Karger Journal. “Advancements in Valproate Therapy.” Karger.
8. ClinicalTrials.gov. “Valproic Acid in Cancer Therapy.” ClinicalTrials.
9. Mayo Clinic. “Valproate Sodium (IV) - Description and Use.” Mayo Clinic.
10. DrugBank. “Valproate Sodium.” DrugBank.